Tudo acontece na pequena cidade americana, Raccoon City, cujos moradores foram transformados em zumbis pelo T-vírus, uma arma biológica desenvolvida pela empresa farmacêutica Umbrella Corporation. Em sua fuga da cidade, os dois protagonistas, Leon S. Kennedy e Claire Redfield, encontram outros sobreviventes, e são confrontados por William Birkin, o criador mutante do G-vírus, uma variação mais poderosa que o T-vírus.